Clomifene

Farmaci per l’ovulazione e l’induzione dell’ovulazione per il trattamento dell’infertilità nelle donne

Ovulazione

L’ovulazione è il processo mensile con cui il sistema riproduttivo femminile produce un ovulo maturo. Durante l’ovulazione, l’ipofisi cerebrale rilascia due ormoni: l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). Insieme, questi ormoni sono noti come gonadotropine. L’FSH agisce come un “messaggero” inviato dall’ipofisi per stimolare lo sviluppo dei follicoli nelle ovaie, ognuno dei quali conterrà un ovulo. L’LH è responsabile del rilascio dell’ovulo (ovulazione).

Durante la prima metà del ciclo mestruale, i follicoli ovarici producono l’ormone estradiolo, che stimola la crescita del rivestimento uterino (endometrio) e la produzione del muco cervicale acquoso “albume d’uovo crudo”, che aiuta lo sperma a risalire attraverso l’utero fino alle tube di Falloppio. Dopo circa due settimane, l’ipofisi rilascia un’ondata di ormone LH, innescando l’ovulazione. A questo punto, il follicolo, ora noto come corpo luteo, inizia a produrre l’ormone progesterone, che serve a ispessire il rivestimento uterino per preparare una possibile gravidanza. Due settimane dopo l’ovulazione, se non si è verificata una gravidanza, il corpo luteo cessa la produzione di progesterone, l’endometrio si sfalda e si verifica il sanguinamento mestruale.

Farmaci per la fertilità che inducono l’ovulazione

Numerose condizioni possono ostacolare la capacità dell’organismo di ovulare in modo efficace. Uno dei modi principali per affrontare questa sfida è l’uso di farmaci che stimolano i follicoli ovarici a produrre più ovuli in un ciclo. I due farmaci per la fertilità più comuni utilizzati per promuovere l’ovulazione sono il clomifene citrato (Clomid o Serophene) e le gonadotropine (Follistim, Menopur, Bravelle e Gonal-F).

Il clomifene è una sostanza chimica sintetica, assunta per via orale, che si lega ai recettori degli estrogeni nel cervello e provoca l’aumento dei livelli di FSH ipofisario (vedi sotto). Le gonadotropine sono identiche agli ormoni proteici umani FSH e LH e, somministrate per iniezione, bypassano l’ipofisi e stimolano direttamente le ovaie.

Trattamento con clomifene citrato

Il clomifene è un farmaco orale di cui ci si fida da tempo per la sua sicurezza, efficacia e costo relativamente basso. Il clomifene viene utilizzato per trattare i cicli mestruali assenti o irregolari (induzione dell’ovulazione), per risolvere una condizione chiamata difetto della fase luteale aumentando la secrezione di progesterone durante la seconda metà del ciclo e per rendere più prevedibile la durata del ciclo mestruale, migliorando così il momento del rapporto sessuale o dell’inseminazione artificiale. Il clomifene può essere utilizzato anche per migliorare l’ovulazione in donne che già ovulano (aumento dell’ovulazione).

Come funziona il clomifene citrato?

Il clomifene induce l’ipofisi cerebrale a secernere una maggiore quantità di ormone follicolo-stimolante (FSH) e LH (ormone luteinizzante). Questa azione stimola la crescita del follicolo ovarico e quindi avvia l’ovulazione.

Durante un normale ciclo mestruale viene ovulato un solo ovulo. L’uso del clomifene spesso induce le ovaie a produrre due o tre ovuli per ciclo. Il clomifene viene assunto per via orale per 5 giorni ed è attivo solo nel mese in cui viene assunto.

Clomifene citrato per l’induzione dell’ovulazione

Il clomifene, utilizzato insieme a un farmaco chiamato Provera, può essere efficace per avviare le mestruazioni e l’ovulazione nelle donne che non hanno il ciclo mestruale:

  • Il trattamento inizia con un ciclo di 5-7 giorni di Provera, assunto per via orale.
  • Due o tre giorni dopo il completamento del Provera, dovrebbe iniziare il ciclo mestruale.
  • Il 3°, 4° o 5° giorno di flusso mestruale, si inizia un ciclo di clomifene.
  • Una compressa di clomifene citrato da 50 mg viene assunta per via orale per 5 giorni.
  • L’11° o il 12° giorno del ciclo mestruale viene effettuato un monitoraggio ecografico per determinare se si sono sviluppati uno o più follicoli ovarici. Sempre in questo periodo, alle pazienti viene chiesto di utilizzare un kit per la previsione dell’ovulazione per verificare la presenza di un picco di LH (ormone luteinizzante) nelle urine, che indica che gli ovuli sono maturati e l’ovulazione è imminente. Se non viene rilevata alcuna impennata di LH, l’ovulazione stessa può essere innescata con un’iniezione del farmaco hCG (Ovidrel), che causerà il rilascio degli ovuli maturi dai follicoli.
  • I rapporti sessuali naturali o l’inseminazione sono programmati in base all’ovulazione.
  • Se l’ovulazione è stata assistita da un’iniezione di hCG, viene somministrata una forma di progesterone in compresse o gel vaginali. L’ormone progesterone serve a sostenere il rivestimento endometriale (uterino) e a prepararlo per l’ovulo fecondato.
  • Due settimane dopo l’ovulazione, alle pazienti viene chiesto di eseguire un test di gravidanza a domicilio (urina). Se il test è positivo, viene eseguito un esame del sangue per confermare i risultati.
  • Se non si verifica l’ovulazione durante questo primo dosaggio di clomifene, si procede a un’altra c

Se non si verifica l’ovulazione durante questo dosaggio iniziale di clomifene, verrà prescritto un altro ciclo di provera e la dose di clomifene verrà aumentata fino a quando non si verifica l’ovulazione. Può essere possibile iniziare immediatamente un altro ciclo di clomifene oppure, se sono presenti cisti residue sui follicoli ovarici, può essere consigliato un ciclo di “riposo” prima di riprendere il trattamento.

Se non si riesce a indurre l’ovulazione nemmeno con una dose maggiore di clomifene, questo tipo di trattamento verrà interrotto e si potrà tentare di nuovo l’induzione dell’ovulazione utilizzando un’altra forma di farmaco per la fertilità (letrozolo o gonadotropine).

Citrato di clomifene per l’aumento dell’ovulazione

Nelle donne che hanno mestruazioni regolari, il clomifene può essere utilizzato per aiutare le ovaie a produrre più di un ovulo maturo. Questa operazione viene talvolta definita “superovulazione”. Il processo è il seguente:

  • Il terzo giorno del periodo mestruale si inizia un ciclo di clomifene. Iniziare il clomifene all’inizio del ciclo aiuta a reclutare più di un ovulo maturo.
  • In genere, si assumono due compresse di clomifene citrato da 50 mg per via orale per 5 giorni, dal giorno 3 al giorno 7 del ciclo.
  • Il giorno 11 o 12 del ciclo mestruale, si esegue un monitoraggio ecografico per determinare se si sono sviluppati uno o più follicoli ovarici. L’ecografia aiuta a determinare il numero di ovuli maturi che si stanno formando all’interno dei follicoli. Affinché l’induzione dell’ovulazione abbia successo, a questo punto dovrebbero essere visibili 2-3 follicoli (con un solo follicolo non aumenteremmo in modo significativo le possibilità di gravidanza di una donna). Quando un follicolo ovarico matura, produce l’ormone estrogeno, che provoca l’ispessimento della mucosa in preparazione all’impianto dell’embrione. Il monitoraggio ecografico in questa fase serve anche a misurare il rivestimento endometriale (uterino) e ad assicurarsi che il clomifene stesso non abbia effetti negativi sull’endometrio (vedi effetti collaterali del clomifene, sotto),
  • In questa fase, alle pazienti viene anche chiesto di utilizzare un kit per la previsione dell’ovulazione per verificare la presenza di un’impennata dell’ormone LH, che indica l’imminente ovulazione. Nella maggior parte dei casi, le pazienti ricevono un’iniezione di hCG (gonadotropina corionica umana), nota anche come Ovidrel. Questo ormone avvia il rilascio dell’ovulo (ovulazione) e lo sviluppo del corpo luteo, che aiuterà l’organismo a produrre progesterone. L’ovulazione avviene di solito circa 38-44 ore dopo l’iniezione di hCG.
  • Dopo l’ovulazione, viene somministrata una forma di progesterone in compresse o gel vaginali per sostenere il rivestimento endometriale (uterino) e prepararlo ad accogliere l’ovulo fecondato.
  • Alle pazienti viene chiesto di eseguire un test di gravidanza domiciliare (esame delle urine) due settimane dopo l’ovulazione. Se il test domiciliare è positivo, verrà eseguito un esame del sangue per confermare i risultati.

Se il ciclo di clomifene non ha prodotto un numero sufficiente di follicoli ovocitari, può essere possibile iniziare immediatamente un altro ciclo; oppure, se sono presenti cisti residue sui follicoli ovarici, può essere consigliato un ciclo di riposo prima di riprendere il trattamento.

Effetti collaterali del clomifene citrato

I kit di previsione dell’ovulazione che rilevano il picco di LH possono dare risultati falsi positivi se il test inizia in prossimità della somministrazione di clomifene citrato. Se le pazienti iniziano il test del kit di previsione dell’ovulazione il giorno 9 del ciclo o prima, c’è un’alta probabilità di ottenere un risultato falso positivo. Per questo motivo, si raccomanda cautela nell’eseguire il test troppo presto.

Se la paziente non è incinta e si verificano le mestruazioni, la stessa dose di clomifene viene somministrata dopo una normale ecografia pelvica. Di solito si consigliano fino a 6 cicli per le pazienti con induzione dell’ovulazione e fino a 3 o 4 per le pazienti con aumento dell’ovulazione.

I possibili effetti collaterali del clomifene includono:

  • Arrossamento (estremamente comune)
  • Dolore da ovulazione e aumento della sensibilità, detto anche “mittelschmerz”.
  • Visione offuscata, visione doppia o “tracce” (una complicazione che può causare l’interruzione del trattamento)
  • Umore (che richiede l’interruzione del trattamento nei casi più gravi)
  • nausea
  • Tenerezza al seno
  • mal di testa
  • Secchezza vaginale
  • Il clomifene può talvolta diminuire la produzione di muco cervicale, rendendo impossibile agli spermatozoi di nuotare attraverso la cervice fino all’utero. Per ovviare a questo potenziale problema, può essere consigliata l’inseminazione intrauterina (IUI), in modo che il muco cervicale possa essere aggirato del tutto.
  • In circa il 20% delle pazienti il clomifene può avere un impatto negativo sulla produzione di estrogeni, che a sua volta impedisce alla mucosa uterina di ispessirsi al momento opportuno. Se la mucosa è troppo sottile, l’embrione non può impiantarsi con successo. Questo effetto collaterale tende a verificarsi con l’uso ripetuto o con dosi più elevate di farmaco. L’assottigliamento dell’endometrio si interrompe al termine del trattamento con clomifene. Una terapia alternativa spesso consigliata in queste situazioni è un farmaco chiamato letrozolo, che ha un effetto più blando sul sistema ormonale. Il letrozolo abbassa temporaneamente i livelli di estrogeni, inducendo l’ipofisi ad aumentare la produzione di FSH e LH e a promuovere l’ovulazione. (Sebbene il letrozolo non sia ancora approvato dalla FDA per l’induzione dell’ovulazione, studi ampiamente condotti indicano che questa opzione terapeutica non comporta alcun svantaggio).
  • In meno del 5% delle donne può verificarsi una risposta esagerata al trattamento, nota come sindrome da iperstimolazione ovarica. Questa condizione è rara nel trattamento con clomifene e più comune con l’uso di farmaci a base di gonadotropine. La sindrome da iperstimolazione ovarica è caratterizzata da gonfiore addominale, nausea e diarrea e, nei casi più gravi, da sintomi quali respiro affannoso, difficoltà di minzione e dolore al petto. Per le persone che soffrono di iperstimolazione si possono apportare delle modifiche, diminuendo i farmaci e accorciando il ciclo di trattamento. Nell’1% dei casi, l’iperstimolazione grave può richiedere l’intervento con liquidi per via endovenosa o la rimozione del liquido addominale, in modo che il trattamento di fertilità possa continuare. I sintomi dell’iperstimolazione iniziano circa una settimana dopo l’ovulazione. I casi lievi durano circa una settimana e di solito rispondono all’idratazione e a un attento monitoraggio. In generale, l’iperstimolazione ovarica è altamente improbabile, dato l’attento monitoraggio dello sviluppo dei follicoli.
  • Il trattamento con clomifene può comportare un rischio di gravidanza multipla. L’incidenza dei gemelli è aumentata al 5%; le nascite multiple superiori ai gemelli sono rare (1-2%). Se un’ecografia rivela 3 o più follicoli (ovuli) maturi che indicano la possibilità di una gravidanza multipla elevata, si può consigliare alle pazienti di valutare se sottoporsi o meno alla riduzione embrionale, nel caso in cui si verifichi una gravidanza tripla. Se questa procedura non è desiderata, o se una gravidanza multipla rappresenta una sfida fisica o emotiva, si può consigliare alle pazienti di rinunciare ai tentativi di concepimento durante questo ciclo.

Tassi di successo del trattamento con clomifene citrato

Tra le donne anovulatorie (incapaci di produrre un ovulo al mese), circa il 70% ovulerà con il trattamento a base di clomifene; si dovrebbero ottenere tassi di concepimento coerenti con l’età della paziente. Le donne con meno di 35 anni possono raggiungere tassi di gravidanza del 20-25% al mese, a condizione che non siano presenti altri fattori significativi. Le pazienti più anziane potrebbero non raggiungere questi tassi, poiché la qualità degli ovociti in declino diventerà un fattore. Sottolineiamo che i tassi di successo sono altamente individuali e dipendono da una serie di fattori. La cosa migliore da fare è discutere a fondo con il proprio medico curante per capire meglio le probabilità di successo di questo o di qualsiasi altro piano di trattamento.

Esistono trattamenti alternativi per la fertilità per coloro che non riescono a ottenere una gravidanza con la terapia con clomifene. Se 3-6 cicli completi di clomifene non portano a una gravidanza, possono essere raccomandati altri metodi di induzione dell’ovulazione. Per le pazienti più anziane, possono essere raccomandate le gonadotropine e l’inseminazione intrauterina. Per le pazienti più giovani, nelle quali il rischio di gestazioni multiple può essere troppo elevato con le gonadotropine e la IUI, la fecondazione in vitro può essere il passo successivo più indicato.